【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，针对EGFR突变的靶向治疗虽取得显著进展，但耐药性问题仍是临床治疗的一大难题。JAMA Network Open杂志最新发表的研究，通过Amivantamab联合Lazertinib的创新疗法，为奥希替尼耐药的患者提供了新的治疗选择。这项I期临床试验不仅展现了卓越的疗效和良好的耐受性，而且通过生物标志物的探索，为精准医疗贡献了重要价值，预示着未来治疗策略的革新方向。

在全球癌症谱中，肺癌因其高发病率和死亡率而成为临床关注的焦点。非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进展中，表皮生长因子受体（EGFR）突变的识别引领了靶向疗法的发展，其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）极大地改善了患者的生存预期。但这一进展的光芒被第三代EGFR TKI，如奥希替尼治疗后出现的普遍耐药性所蒙阴。耐药性机制的多样性和复杂性，尤其是EGFR相关和非相关途径的异质性，为治疗带来了重大挑战。

针对这一挑战，Nature Medcine杂志于2023年10月刊登了一篇具有突破性的研究《Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药的EGFR突变晚期NSCLC：一项I期临床试验》。这项研究开辟了针对奥希替尼耐药的NSCLC患者的新治疗方案，为临床提供了新希望，并有可能重塑未来的治疗策略。

研究方法

本研究是一项开放标签、剂量递增及剂量拓展的I期临床试验，旨在评估新型EGFR-MET双特异性抗体药物Amivantamab联合第三代EGFR TKI药物Lazertinib在治疗EGFR突变NSCLC患者中的安全性和有效性，从而克服奥希替尼耐药问题。研究分为剂量递增阶段和剂量拓展阶段，剂量递增阶段确定了推荐的II期联合剂量，而剂量扩展阶段的主要终点为安全性和总响应率，关键次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

结果显示，Amivantamab联合Lazertinib在治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者中具有显著疗效，其总响应率（ORR）达到36%，这一数据在晚期NSCLC的治疗中尤为突出。值得注意的是，这一ORR数据是在未经过生物标志物筛选的患者群体中获得的，表明该联合疗法可能适用于更广泛的患者群体。

研究人员观察到，其响应的中位持续时间为9.6个月，这表明一旦患者对治疗产生响应，其疗效可能持续较长时间。此外，中位无进展生存期（mPFS）为4.9个月，这一结果与标准化疗相比具有可比性，甚至可能为患者提供更好的耐受性和生活质量。

在安全性方面，Amivantamab和Lazertinib的联合疗法展现了良好的耐受性。不良事件（AEs）的类型与已知的EGFR和MET抑制剂的典型不良事件相符，且大多数不良事件为1或2级，严重不良事件（3级及以上）的发生率较低。特别是，没有观察到与治疗相关的间质性肺病增加，这是EGFR TKI治疗中一个重要的安全性考量。

此外，研究者们还探索了可能预测治疗响应的生物标志物。通过NGS和IHC分析，研究者发现高EGFR和/或MET表达可能与治疗响应相关。这一发现为未来的精准医疗提供了潜在的生物标志物，有助于筛选更可能从该联合疗法中受益的患者。

总结

本研究为奥希替尼耐药后的临床策略提供了一种新的联合治疗方案。该方案不仅在I期临床试验中显示出良好的安全性和初步的有效性，而且通过探索性生物标志物分析，为精准医疗提供了潜在的预测工具。尽管研究样本量有限，且为非随机、单臂试验，但其结果为未来的III期临床试验和个体化治疗策略奠定了基础。

此外，该研究的长期随访数据和正在进行的III期试验结果将进一步验证该联合疗法的安全性和有效性。这为奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者提供了新的治疗希望，并为未来的研究方向指明了道路。随着进一步的临床试验和生物标志物研究的深入，我们有望为患者提供更加个性化、有效且安全的治疗方案。

参考文献:

Cho BC, Kim DW, Spira AI, et al. Amivantamab plus lazertinib in osimertinib-relapsed EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 trial[J]. Nat Med. 2023 Oct;29(10):2577-2585. doi: 10.1038/s41591-023-02554-7. Epub 2023 Sep 14. PMID: 37710001; PMCID: PMC10579096.

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