【CMT&CHTV 文献精粹】
导读：HEROES研究提供了结直肠癌脑转移患者分子特征的重要见解，特别是在HER2状态、TMB和KRAS突变与患者预后之间的关联方面。这些发现可能有助于未来个体化治疗策略的开发，并对结直肠癌脑转移的管理具有重要意义。
结直肠癌（CRC）的脑转移（BM）虽然相对罕见，发生率仅为1%-3%，但它的预后极其不佳，严重影响了患者的生活质量和存活率。随着CRC患者的总体生存期逐渐延长，BM的发生率也呈现出逐步上升的趋势。然而，由于BM的罕见性和获取BM组织的技术难度，限制了对其进行前瞻性研究和深入探讨其分子特征的可能性，使得学界对BM的发展机制和预防策略的了解相对较少。虽然已有一些研究探讨了CRC患者BM的临床预后因素，但对于BM的分子特征和有效治疗策略的研究仍然非常有限。在CRC中，HER2扩增/过表达（HER2+）的发生率相对较低，其对CRC预后的影响也尚不明确。
为了填补这一研究空白，2024年，Nature子刊《英国癌症杂志》（British Journal of Cancer）发表了一篇题为《HER2 expression and genomic characterization of resected brain metastases from colorectal cancer: the HEROES study》的文章，深入探讨了CRC BM中HER2表达和基因特征的相关性，以及HER2在CRC BM中的作用和潜在治疗策略。
研究方法本研究是一项回顾性前瞻性、转化性研究，名为HEROES，对在本院接受治疗的结直肠癌脑转移切除患者进行了广泛的分子分析。纳入标准包括：i) 组织学证实的CRC诊断，ii) BM的诊断，iii) 可用的匹配的原发CRC肿瘤和BM组织标本。通过Next Generation Sequencing (NGS)、免疫组化（IHC）和原位杂交（ISH）等方法，对配对的原发肿瘤和BM组织进行了分子特征和肿瘤浸润性淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）的计数。
研究结果HER2状态与脑转移预后的相关性在HEROES研究中，22例患者中的4例（18%）脑转移组织显示HER2阳性。值得注意的是，其中3例（75%）的匹配原发结直肠癌（prCRC）也呈现HER2阳性。研究结果表明，HER2阴性的脑转移与较长的颅内无进展生存期（BM-iPFS）相关，风险比（HR）为7.75，95%置信区间（CI）为1.97至30.40，p值为0.0033。此外，HER2阴性状态也与较好的无进展生存期（BM-PFS）相关，HR为3.44，95% CI为1.03至11.53，p值为0.0449。这些发现提示HER2状态可能作为预测脑转移结直肠癌患者预后的潜在生物标志物。
肿瘤突变负荷（TMB）与生存期的关联研究中还观察到低肿瘤突变负荷（TMB < 5.02 mut/Mb）与较长的BM-iPFS相关，HR为3.08，95% CI为1.06至8.93，p值为0.0386。尽管TMB作为预后因子在其他类型的癌症中已被广泛研究，但在结直肠癌脑转移中的预后价值尚未明确。这一发现可能为未来利用TMB作为结直肠癌脑转移治疗决策的生物标志物提供了依据。
KRAS突变与生存期的关联KRAS突变在结直肠癌中较为常见，本研究中有16例（76%）患者出现KRAS突变。研究发现，KRAS突变的脑转移与较长的BM-PFS相关，HR为0.31，95% CI为0.12至0.80，p值为0.0153。这一结果与之前的研究一致，表明KRAS突变可能与结直肠癌患者的较好预后相关。
TILs状态与总生存期（BM-OS）的关联肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的计数显示，TILs丰富的脑转移（≥1.6/HPF）与较长的BM-OS相关，HR为0.11，95% CI为0.01至0.91，p值为0.0403。TILs的这一预后价值在结直肠癌脑转移中的研究较少，但TILs作为免疫微环境的一部分，其在多种肿瘤中的预后价值已被广泛认可。
其他分子标志物的影响研究还评估了其他分子标志物，包括NRAS、BRAF、MSI状态、TP53、APC和PIK3CA突变，但这些标志物对BM-iPFS、BM-PFS或BM-OS的影响不显著。这可能表明在结直肠癌脑转移的背景下，这些分子标志物的预后价值有限，或者需要更大的样本量来进一步验证。
不过，作者也指出，本研究的局限性在于样本量较小，这可能影响了统计效力和结果的普遍适用性。此外，研究的回顾性设计可能引入了选择偏差。未来的研究需要在更大的患者群体中验证这些发现，并且可能需要探索新的生物标志物和治疗策略，以改善结直肠癌脑转移患者的预后。液体活检等新技术的发展，为结直肠癌脑转移的分子特征研究提供了新的可能性。
参考文献：Prete AA, Angerilli V, Bergamo F, et al. HER2 expression and genOmic characterization of rESected brain metastases from colorectal cancer: the HEROES study[J]. Br J Cancer. 2024 May;130(8):1316-1323.
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